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    李新建團隊揭示衣康酸通過誘導溶酶體的生物合成增強機體的抗菌先天免疫能力

    發布時間:2022年06月06日

      先天免疫是宿主細胞抵抗病毒、細菌等病原體入侵的防御機制,在此防御過程中溶酶體依賴于其內部的水解酶分解入侵的病原體,因此增加細胞內溶酶體的數量能夠提高宿主的先天免疫防御能力。已有的研究報道TFEB是調控溶酶體生物合成的關鍵轉錄因子,在非應激狀態下TFEB依賴于蛋白激酶mTOR介導的磷酸化與錨定蛋白14-3-3結合,表現出胞質定位;在應激狀態下,例如,營養物質剝奪、氧化應激以及病原體入侵等條件下,TFEB脫離14-3-3的錨定,隨之從胞質轉移至細胞核內。在細胞核內TFEB激活參與溶酶體生物合成的基因表達,進而誘導溶酶體的生物合成。

      衣康酸(itaconate)是一種具有抗炎功能的三羧酸循環代謝產物,在線粒體基質中借助代謝酶IRG1的催化活性由順烏頭酸(cis-aconitate)轉化而來。從分子結構角度看,衣康酸是一種含有烯基的不飽和羧酸,具有很強的親電子活性,能夠通過thia-Michael加成反應將蛋白質半胱氨酸殘基烷基化。2022年6月3日,中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊在《Molecular Cell》雜志上在線發表了題為 Itaconate is a lysosomal inducer that promotes antibacterial innate immunity (DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.05.009) 的研究論文。該研究揭示了巨噬細胞在抵御細菌入侵過程中通過激活代謝酶IRG1的表達產生衣康酸,隨后的質譜鑒定結果發現衣康酸烷基化(alkylation)修飾TFEB Cys212位點,鑒于Cys212鄰近 Ser211,Cys212烷基化修飾阻止了蛋白激酶mTOR介導的Ser211磷酸化并破壞已被磷酸修飾的TFEB與14-3-3結合,導致TFEB從胞質轉移至細胞核,進而激活溶酶體的生物合成,提高巨噬細胞抵御細菌入侵的能力。為了進一步證實衣康酸介導的TFEB烷基化修飾能夠提高機體的抗菌先天免疫能力,研究人員運用基因編輯技術將小鼠TFEB烷基化修飾位點由半胱氨酸突變成絲氨酸,結果顯示在傷寒沙門氏菌感染模型中,TFEB烷基化修飾缺陷型小鼠比野生型小鼠的存活時間明顯縮短、體內器官荷菌數量明顯增多;進一步的實驗結果表明:給野生型小鼠注射具有膜通透性的衣康酸衍生物4-辛酯衣康酸(OI)可顯著延長傷寒沙門氏菌感染小鼠的生存時間,提示衣康酸介導的TFEB烷基化修飾是維持機體抗細菌感染能力的重要途徑。綜上所述,該研究成果揭示了在被細菌感染的條件下,衣康酸能夠誘導巨噬細胞溶酶體的生物合成,進而增強機體抗菌先天免疫的能力。因此,該研究拓展了衣康酸抗炎以外的生物學功能。

      中國科學院生物物理研究所博士后張振興、陳超為該論文的共同第一作者,李新建研究員為該論文的唯一通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院和國家重點研發計劃的經費支持。

    圖. 在細菌感染的條件下,脂多糖(LPS)激活的巨噬細胞表達衣康酸合成酶IRG1,在線粒體中IRG1將順烏頭酸(cis-aconitate)轉化為衣康酸(itaconate)。隨后衣康酸在胞質中對轉錄因子TFEB進行烷基化修飾,該修飾能夠阻止蛋白激酶mTOR對TFEB進行磷酸化修飾并破壞已被mTOR磷酸化修飾的TFEB與14-3-3結合,導致TFEB從胞質轉移至細胞核。在細胞核內TFEB激活溶酶體的生物合成,提高巨噬細胞清除入侵細菌的先天免疫能力。

      文章鏈接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00443-9

     

    (供稿:曾益新/李新建研究組)

     

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