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    趙巖/張凱課題組與合作者揭示鈉氫逆向轉運蛋白NHE3-CHP1復合物自抑制調控機制的結構基礎

    發布時間:2022年05月27日

      哺乳動物Na+/H+逆向轉運蛋白(Na+/H+ exchangers, NHEs)屬于CPA1蛋白超家族,在生物膜兩側逆向轉運質子和鈉離子。NHE家族介導了離子的跨膜電中性轉運,在調控胞內鈉離子和pH穩態中發揮著重要功能。NHE3在人的膽囊中特異性表達,與膽囊中的水和電解質的吸收,以及管腔質子分泌相關。NHE3轉運活性的調控由多種信號分子和調控蛋白參與。其中,神經磷酸酶B-同源蛋白1(CHP1)是NHE3蛋白發揮功能所必需的調控亞基,并與NHE3形成復合物。當NHE3活性降低時,膽囊吸收膽汁減少,從而使膽囊濃縮膽汁功能下降,誘發膽囊膽固醇結石等疾病的發生。NHE3功能的失調導致的人類疾病還包括膽汁淤積、囊性纖維化、潰瘍性結腸炎、腹瀉和腸易激綜合癥等。

      2022年5月25日,中國科學院生物物理研究所趙巖課題組、張凱課題組和加拿大McGill University的John Orlowski課題組在《Science Advances》合作發表題為 “Structural basis of autoinhibition of the human NHE3-CHP1 complex”的研究論文。該研究報道了人源NHE3-CHP1內向開口構象的復合物結構,揭示了NHE3自抑制調控機制、磷脂酰肌醇分子(PI)增強NHE3轉運活性的分子機理,以及CHP1對NHE3活性的調控機制。

      2021年,本團隊首次報道了NHE1-CHP1復合物內向構象和結合Cariporide的外向構象的高分辨率結構,系統地揭示了NHE1在底物轉運過程中的構象變化,并且闡明了NHE1識別藥物分子的機理。但是關于該家族蛋白的轉運機制,仍然有一些關鍵問題尚未得到解決。例如,蛋白的C末端柔性區域以及脂分子如何調控轉運蛋白的活性?近期,研究人員利用冷凍電鏡單顆粒技術,成功解析了人源NHE3-CHP1復合物內向開口構象的高分辨率結構。在總體結構上,人源NHE3與NHE1結構類似,都呈現同源二聚體形式,每個單體包含13個跨膜螺旋。有意思的是,在本研究中我們首次解析了NHE3的C末端結構域結構,包括HC4螺旋、HC5螺旋及它們之間的loop,形成一個發卡狀模體結構。該模體像一個“塞子”插入了胞內側負責結合底物的負電性空腔中,堵塞了細胞內側空腔的入口。通過與NHE1外向開口狀態的結構比對,該模體的結合同樣抑制了轉運蛋白的構象變化。因此,我們推測該結構處在抑制狀態。同時功能實驗也表明了HLH模體可以將NHE3的活性抑制在較低水平。此外,研究人員還發現了兩個磷脂酰肌醇(PI)分子結合在NHE3二體界面外周近膜側,發揮了錨定和穩定復合物結構的功能,這可能與PI增強NHE3的轉運活性相關。

      中國科學院生物物理所趙巖研究員、張凱研究員和加拿大McGill University的John Orlowski教授是本研究的共同通訊作者。中科院生物物理研究所博士后董艷麗、博士研究生李航及加拿大McGill University助理研究員Alina Ilie為本文的共同第一作者。該研究獲得中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、科技部重點研發計劃、國家自然科學基金和加拿大創新基金會(Canadian Foundation for Innovation)的經費支持。

    圖1. NHE3-CHP1復合物的整體結構

      文章鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3925

     

    (供稿:趙巖研究組)

     

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